HER2与乳腺癌、肺癌的关系

7 p5 l6 k$ I) A) e
作者：潜水
' e' I4 Q2 H$ Y( g1 r  Q
  l4 M+ E9 X! m0 K2 l

一、 什么是HER2？
$ r/ G$ R* _7 m


7 o! d! ^3 O6 t" X5 {& \. y' I( j要知道，肿瘤不是凭空产生，而是由环境因素和遗传因素共同作用所导致的。本质上离不开正常细胞都有的两个东西：
) n6 E9 ^* P4 k0 P% g


+ m% k' F& ?! O7 K5 ]6 o* ?1. 原癌基因



8 r6 \8 K) d7 ]" w就像“油门”。主要作用是调节细胞的生长发育，控制细胞的正常分裂，是会产生癌变的基因。
: P8 ]$ u3 ~7 {/ S5 b7 t: o" Z$ _
& Y6 U+ m2 T' E; B& L; F! R( |2 v
5 n6 B/ |- |1 E1 e4 i; H  [
) ~& z. C0 A: p) _2. 抑癌基因

& U' |+ a  G# G: x9 \7 t
) q4 o, n6 a* ^! R4 a8 U6 ]
就像“刹车”。主要作用是防止细胞的不正常分裂，具有潜在的抑制癌变的作用。

5 w/ n4 x0 L# k$ }% {3 v( ]

人体的生理过程，就像驾驶汽车一样：油门和刹车要共同配合、相互制约，来维持和调节细胞生长发育的相对稳定。一般情况下，两组基因之一发生突变、扩增，都有引发癌症的可能。
2 h$ _: H9 S$ L
! h# A1 b  U1 b$ k/ M

而人类表皮生长因子受体-2（HER2），全称“受体酪氨酸蛋白激酶erb-B2”，就是原癌基因这个大家族的一员，也是迄今为止被研究得比较透彻的基因之一。其致瘤机制是抑制细胞凋亡，促进细胞增殖；增加了肿瘤细胞的侵袭能力；也促进肿瘤血管和淋巴管的新生。


5 J" s' F- A, O5 ?8 b4 _! p0 i
在临床治疗领域，HER2基因是需要重点监测的预后指标，也是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。血清HER2的表现水平与乳腺癌患者的肿瘤、组织学、淋巴结转移状况均有一定关联，并可能对化疗或内分泌治疗的疗效产生一定影响。

( ~( B3 `; f7 ]0 ]$ V; q
2 \# E4 q0 z. j) I, {
4 V. p0 L- A' ?3 |, p) I目前FDA已经批准的HER2靶向药物为：曲妥珠单抗（Trastuzumab，赫赛汀）、帕托珠单抗（Pertuzumab）、拉帕替尼（Lapatinib）和曲妥珠单抗恩他辛（T-DM1）。

1 ^" R! i6 k8 @% ?
0 j/ p% m9 H( `. }6 D图 1 Her2结构示意图（图源Cancers2018, 10(10), 342;）
0 ]" p. x9 T5 D: ^% [1 ~




  g/ d! R: R% F7 H" `二、HER2扩增与突变

' f# g+ f- \) @; ]
! p7 _) ~" D7 q% a2 U2 n& Q+ b3 O
突变、扩增的定义如下：
  ?9 s6 N& A4 _8 [: Y$ e


1. 突变


& [( |: j/ N% g3 C8 d2 R
1 ]. u& _8 ]% l* _& c9 l2 \指基因组的DNA分子突然发生的可遗传变异。从分子水平上看，基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。
% i# `2 }! Q& t, u. |* f
7 v1 j# X' {9 A
5 c  Z7 l3 B1 \% C- i" _) c) C
2. 扩增



就是以一个基因的碱基序列为模板，复制出许多一模一样的基因序列。肿瘤学上谈到基因扩增，通常是指基因复制增多的现象，也就是正常细胞是1:1复制基因，而癌细胞可能1:2或者更多。基因扩增可以是由于基因突变，也可能是其他机制引起。
) n, I+ C# e( g$ _5 c( H/ x7 P


+ o* M8 q9 E& [! ~+ u4 S3. 高表达

正常时某一个基因，能指导合成5个蛋白质分子。现在可以指导8个、10个，这就是高表达状态。
1 t$ s1 s! z( t, E0 F; K


% F4 C0 f' l. u/ d总之，在某个基因突变之后，很可能使得该基因复制活跃，就是所谓的“基因扩增”。也可能导致其指导合成蛋白质的功能更强，就是“高表达”。
4 Q  g/ o; b4 J" q

, K5 q% u" z7 A/ l- o+ ^
检测方法：HER2突变可用直接测序法（RT-PCR或ARMS-PCR）或者二代测序（NGS）；HER2扩增使用荧光原位杂交方法（FISH）或NGS；HER2高表达使用免疫组化方法（IHC）。
; |0 G" ?6 }5 x! V


8 o7 D% |( S( k' n三、HER2异常与乳腺癌的关系


: J# ^& v( Q! m9 K; Y1 w: j
乳腺癌患者中HER2基因异常的比例很高，约20-30%的乳腺癌患者存在HER2过表达、扩增现象，检查结果会显示“HER2阳性”，即HER2的癌细胞能够被完全染色。（图2）

9 r( D; Z4 g. `! Z) K5 n2 f' i; ^
5 G3 w4 i$ B) w, F图 2 HER2在乳腺癌中的表达
3 \6 N. I' L7 `
. t+ }* a2 I4 a4 z0 s（图源Professor W. H. Kim, Seoul National University College of Medicine, Republic of Korea.）
0 l' T  D) N- e- e2 T& a

2 ]8 ?8 B7 \, O% t
( V/ G( Q: }, Z& |! u: R/ B然而，HER2点突变的情况较少，仅为5%。因此点突变往往归类到HER2阴性的乳腺癌中，不是HER2阳性乳腺癌靶向治疗的适应症，因此更多使用放化疗的治疗方案。
4 \' C; k6 v; [5 N3 N- ?


7 F( N3 M: F. G$ h/ V0 {; q在靶向药方面，多种药物，包括曲妥珠单抗、培妥单抗、拉帕替尼、奈拉替尼和曲妥珠单抗恩他辛（T-DM1）已被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。而前文提到的阿法替尼、达克替尼等常用靶向药，都是泛HER家族的，也就是既针对HER1也针对HER2。


( ?" J+ \( T- n  d- C% [
吡咯替尼是乳腺癌治疗中很有名的一个药物。治疗HER2扩增时，患者经常会连续使用。但事实上，对于HER2来讲，吡咯替尼治疗突变效果比较好，治疗扩增疗效不是非常地理想。
3 y: N8 j0 p  D; A: U- ^0 v5 }


* O8 n  l1 U/ R  `8 H9 t6 [) n- y乳腺癌的患者通常会做相应的免疫组化检查，来查看自身的HER2基因表达情况。如果检查结果是“0”，即代表阴性，没有HER2突变的情况，同时也就不适合使用靶向药物治疗，需要根据情况采取以手术以及放射治疗为主的方法进行治疗，或辅以化疗。建议应该听从医生的医嘱，在医生的指导下接受正确的治疗。
* G  N9 X4 p7 G
$ n4 \. k% |3 Q' s' V9 U/ j
5 ]% k9 I1 G' K* b$ F3 ~; m
6 J" w/ ?# s; U' c& J3 k
. G9 G# z6 |7 K) T总之，对患者来说：有时突变可能比不突变好。HER2阴性的患者没有靶点，也就失去了使用相应的靶向药物的机会，只能更多寄希望于放疗、化疗方案。


2 l+ U& A$ l2 ]+ Y+ q) A9 f/ R( q5 k
3 Z/ y, Q/ v( j& S& x, @; l8 w四、HER2与肺癌的关系

: T+ m% I) ~! V8 c( q6 `
+ ^  R1 j* }7 ~( F
8 I6 x& y  U7 N& {  C( c9 G5 j7 d' B& P对肺癌来说，无论是肺腺癌还是非小细胞肺癌，其HER2扩增与突变的比例都很低，一般在1%-4%。且肺癌中HER2使用靶向药物的治疗效果差，因此目前不推荐靶向治疗作为HER2肺癌的一线治疗。

- h" R" p7 W+ Z

目前在面对非小细胞肺癌时，中国的一线治疗仍然是含铂方案化疗±抗血管生成治疗，而抗HER2-TKI靶向治疗目前均集中在二线或之后的临床试验中。
& P% z4 J' G( ~! j. @
6 q- H4 Z4 L: y2 Q

对于HER2扩增有效的药物，肺癌指南里推荐的既不是赫塞汀，也不是帕妥珠单抗，而是TDM-1。现在最火的治疗HER2扩增的药是DS-8201，但是对患者来说都太贵了，TDM-1也不便宜。
% _  f; W8 F. b' O+ n2 i

) Z1 k1 R( f6 c/ r- d/ N# W
7 O' N! T& z# d  \2 @目前吡咯替尼还没有被任何指南批准治疗肺癌HER2突变或扩增人群，这个药是中国恒瑞自主研发的药物，在乳腺癌治疗中已经进了医保。但因为肺癌适应症的问题，很难获批，也没有开展全球临床试验，毕竟HER阳性的群体太少了。
' ]: W- \" Y+ d( q* t4 {


: I7 \5 n# t! L但有研究表明，吡咯联合阿帕对疾病控制有效更高，患者的无进展生存时间（Progression-Free-Survival, PFS）没有区别。



& F+ u) A3 F5 h4 I4 Q8 `; E
但有需要注意的是，联药组合中的患者比例远大于单药的实验组，在同等条件下数据对比，联药可能会更加靠谱。联药数据发布在2021年5月，实际上这个实验组还有很多人未耐药。因此，在治疗肺癌HER2突变的人群来说，考虑经济、效率等因素，联合用药是比较适合在一线和二线使用，当然也期待更多的相应药物在中国上市。
0 D9 l- R* K- I: |$ m9 ^
. _" Y- K, O8 ]+ t

, ?1 s( \" F. A6 \: I此外，目前也有一些新的肺癌靶向药物正在进行临床试验。Bob T.Li等人通过观察HER2突变型肺腺癌患者，探索了新型药物：Ado trastuzumab emtansine。这也是肺癌分子亚群的首次阳性试验，有待进一步研究，来指导未来的临床试验。
# G& l& j; c/ ]4 m8 L3 m: \0 v- K
4 t9 B: [! Y* \- Z- i/ U0 N

0 p4 N, [( S. b" I参考文献

3 c' j1 h7 g7 T  M* @" n' S[1]潘福顺.乳腺癌组织中HER2基因的扩增和表达及其临床意义[J].外科理论与实践,2010,(4):428-431.

[2]阮姝琴, 李刚, 王善伟,等. 乳腺癌GPR30,HRG1和HER2表达与淋巴结转移关系的研究[J]. 重庆医学, 2015, 000(007):878-880.
( }. I% E; t8 c0 {$ ?- J! R" w+ Z  U
[3]廖天, 陆云飞. HER2基因与乳腺癌关系的研究进展[J]. 中国实用医药, 2007(9):3.
8 p" f' K% `# A9 b7 Z6 C7 b
[4] Oh, DY., Bang, YJ. HER2-targeted therapies — a role beyond breast cancer. Nat Rev Clin Oncol 17, 33–48 (2020).

+ G7 [  l; N- Z& L  f[5]Bob T. Li, Ronglai Shen, et al. Ado-Trastuzumab Emtansine for Patients With HER2-Mutant Lung Cancers: Results From a Phase II Basket Trial. Journal of Clinical Oncology 2018 36:24, 2532-2537
; r- {# @: h. F6 D' @& j: c
[6] J. Mazières, F. Barlesi, T. Filleron et al.Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs: results from the European EUHER2 cohort,Annals of Oncology, 2016, 281-286