ALK抑制剂比较
" v" V0 ~* G* I1、基本信息4 H- `2 J x/ o, o" Y% C L: D! s9 f* m
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
* [6 i8 ~9 G) X2 |; ]' D8 dCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市; h' I1 E1 I! v( f0 z* j
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床8 J; N4 b9 z9 ^/ A& N- i3 Z
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市- c( P- g& [! o* m$ t2 F
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市 c# u8 }, O& E1 o( s
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床8 Y4 o. T. Q' r0 c7 @; \
2、有效率比较
! Q0 Q9 x8 c G$ l% x" U药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
& a* L6 ]6 Q. Y- Y8 ECrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）" u2 c \% w& i# R+ s6 v2 ^" u K
61%（N= 190） 9.8月
~/ Q* m" l; q) L11.2月 无
3 P- ]/ j2 E) k3 ]4 x# W' @+ i4 aAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强: f* Y8 \4 U; }5 w! Y+ h. a4 K0 c- C
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
0 ]+ y+ W4 N, x% t/ w1 G8 n# EAlectinib/CH5424802 ALK阳性: s" W$ P9 u% B9 Z; U6 j( G
Crizotinib耐药
% I6 c l3 Y& w- J8 e% NCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）' V1 p' F I A/ j" f. o
54.5%（N= 47）9 H& j; S; u) ~: j; h7 E
59.5%（N= 37） 12月0 T2 ?) L2 X1 d# U6 | M+ x8 W2 I
>4月# ^) p, ^/ p, Q4 ]' |5 T
5月 强; C( G3 X7 l- Z- C1 N$ R: E$ e
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强$ d& z* B5 J( `7 }
注：
+ E6 B& Q' t7 h- ]$ T一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/5 I1 i# H& R% G: ^8 ]
1 J8 ]8 p! G& B/ h
6 V% m; A2 t; M0 g' E6 H4 n( g1 x' y/ E- A1 u% X8 L& g/ N
0 I! O* }; M! G6 B
: t7 V, X* p6 W4 g1 u6 _( \: S1 W+ |! Y; n* m% F5 w6 i3 ~+ @
, f4 k# F8 ?% L1 j$ o: @2 q
3、副作用比较
9 ^! o% j( n9 G4 X8 ~/ w$ s（1）Crizotinib/克唑替尼
- H: Z2 I9 b, X+ L$ W在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
- Y* r9 g- I' r; j" {2 [' ~ 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。$ E& t: \7 X( _' A
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
$ ~1 H1 i- [8 Q* x. L( G（2）AP26113( O) X: Y+ p( M8 `; s9 A
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。. \; l S# I3 S) i# ?
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
: }/ F( s" W& M7 o& ^26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
% c: u% k. h* F8 v5 @+ \' M7 w8 F（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼2 z, e+ W0 T; s, L
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
" r# X$ L2 h4 d: T) E1 P/ w 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
, `" ~: H( _2 ^2 M* p6 f1 [# @ 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
: |( ~1 a& ~8 q; S7 f（4）Alectinib/CH5424802
3 _$ a( A. ^ [9 M 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
9 d( ?% w. E# n（5）PF-064639226 N, @& F2 j5 o5 }! t" |) P
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
% N4 O3 B$ [% b- }. T: a4、ALK耐药情况0 z Z, d1 V' B& `' h5 Z
7 }& o, o8 j5 R: [! y1 k/ H7 ]
: f0 W1 ]# ?2 g( S
+ J2 h. r5 i( v$ n8 G
6 i7 s% g5 T: @7 S& o
# t- X( I* c0 H6 \$ m! D7 ?: |2 X" O9 h# X8 g, A- h3 T
# L+ {) T/ k+ t8 E( c! U
- X+ I- t# `2 |- {2 l
5、靶点比较
: x; q8 `0 ]9 ~! A Z* G
0 `5 N. r7 i* J. fALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922& O& ?8 f& q. o) Q
L1196M（最常见） × √ √ √ √
9 B: }$ y4 J1 l1 \* ] o; LG1269A（较常见） × √ √ √ √; n0 T* f9 r6 l, n/ h7 K# e+ e
S1206Y × √ √ √ √
m S3 q/ Q& C n2 @8 q% ~G1202R × √ × × √6 i5 a6 H' O! p, j$ ]2 D
1151Tins × × × √ √& a$ G! I, n! B/ k) Z" o6 W, j# h
L1152R × √ × √ √
7 O( g" v% B$ e6 FC1156Y × √ √ √ √. b3 h1 V# `8 U' }
F1174L √ √ √ √ √
2 V# |4 d. x$ w! FI1171T × √ √ × 缺数据
( M+ V( U4 g, PV1180L × √ √ × 缺数据6 y7 C) b9 m# G& r
ROS1耐药 * I. ~: ]5 v7 u+ Y# C8 K% J
G2032R × × × √ √+ P9 L6 p0 |6 t" ~# M: I
* t L7 n$ L: D) c1 e$ r* C+ }6 C: h! ^( U: y
6、使用顺序（仅供参考）! K1 E( c9 I! k9 o! J
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。4 Q: U8 D" t) ^
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。; ?1 W `" g/ e; z6 e R
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。% b1 O5 ^$ i9 ^ H3 M) o
7、小结" P. G* I& |; u
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
8 d- q1 z0 X8 M' i: f0 pCrizotinib/克唑替尼 *** - *** - 8 D4 @4 z; j2 Z+ I C& k
AP26113 **** **** ** ****
5 l# q. T& ]6 f* WCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** % T6 p m* W9 `! r. |
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
5 k$ y% }: ^4 c. {9 \, ~5 iPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证% `" h9 [: v# m
|
显身卡
